近日，哈尔滨医院蒋传路教授和北京市神经外科研究所研究成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF:8.)发表论文，报道了ATRX基因在耐药型脑胶质瘤中抗替莫唑胺的作用，以及在特定分子分型的耐药性脑胶质瘤中使用PARP抑制剂的临床前景进行了初步探索。
在此项研究中，研究人员在构建TMZ耐药的胶质瘤后，验证了耐药细胞中ATRX表达量高于亲代细胞。与此同时通过免疫组化发现ATRX缺失脑胶质瘤标本中DNA损伤修复指标表达量明显少于ATRX野生型标本。通过高通量RNA芯片，甲基化芯片以及多种数据库内基因表达分析发现耐药细胞中ATRX甲基化水平明显降低，同时转录因子STAT5b与去甲基化酶TET2与ATRX表达量呈显著的正相关性。多种免疫共沉淀实验验证TET2依赖STAT5b富集于ATRX启动子区。干扰STAT5b或TET2的表达使ATRX启动子区甲基化水平增高，抑制ATRX表达。
使用CRISPR-Cas9系统敲除ATRX后，脑胶质瘤细胞显示出明显的DNA损伤和PARP1降解增强，同时PARP1抑制剂奥拉帕尼（Olaprib，Ola）可显著增强完整表达ATRX耐药细胞的TMZ敏感性。通过联合高通量染色质免疫共沉淀实验发现ATRX可能通过募集EZH2使FADD启动子区组蛋白H3K27三甲基化水平增强，抑制FADD表达，与此同时体内实验验证，敲除ATRX增强耐药型脑胶质瘤细胞的TMZ敏感性，联合使用Olaparib同样增强TMZ对ATRX功能完整的脑胶质瘤细胞的治疗效果。
哈尔滨医院蒋传路团队成员蔡金全，孟祥琪与北京市神经外科研究所江涛教授为文章的共同通讯作者，课题组成员韩博为第一作者。
参考文献：HanB,MengX,WuP,LiZ,LiS,ZhangY,ZhaC,YeQ,JiangC,CaiJ,JiangT.ATRX/EZH2